Les effets des nitrates et nitrites sur le système cardiovasculaire

Dr Martin Juneau, M.D., FRCPCardiologue et Directeur de la prévention, Institut de Cardiologie de Montréal. Professeur titulaire de clinique, Faculté de médecine de l'Université de Montréal.15 mars 2018

Mis à jour le 23 mai 2018

Les nitrates (NO3–) et les nitrites (NO2–) sont surtout connus auprès du public comme des résidus indésirables de la chaîne agroalimentaire, puisqu’ils sont associés à des effets potentiellement cancérogènes. Pourtant ces molécules se retrouvent naturellement dans les fruits et légumes (nitrate) ainsi que dans le corps humain (nitrate et nitrite) où elles participent à des fonctions physiologiques importantes, particulièrement au niveau cardiovasculaire. De plus, il est maintenant établi que les nitrates alimentaires peuvent être bénéfiques pour la santé cardiovasculaire et pour les performances sportives comme nous le verrons plus loin.

Les nitrates et nitrites : dangereux ou inoffensifs ?

Dans le processus de salaison utilisé pour transformer les viandes en charcuteries (jambon, saucisses, bacon, etc.), des sels nitrés sont ajoutés pour stabiliser la couleur et la saveur des viandes, ainsi que pour prévenir le développement de microorganismes pathogènes. Les sels nitrés sont en effet très efficaces pour prévenir la prolifération de bactéries, dont la redoutable Clostridium botulinum qui produit une toxine très puissante qui cause le botulisme, une maladie paralytique grave, parfois mortelle. Les nitrates et nitrites eux-mêmes ne sont pas cancérogènes, ce sont plutôt les composés N-nitrosés, telles les nitrosamines, produits par la réaction des nitrites avec les protéines de la viande qui le sont. La formation des nitrosamines est favorisée par le processus de salaison à cause de la présence abondante de nitrites ajoutés, de protéines et de myoglobine dont le groupement héminique accélère la réaction. La cuisson à haute température (friture) accélère grandement la formation de nitrosamines, aussi la réglementation gouvernementale limite-t-elle les quantités de nitrites utilisés en salaison et oblige l’ajout d’agents neutralisants (antioxydants) dans certains produits comme le bacon par exemple. Les nitrates présents naturellement dans les aliments proviennent en majeure partie des fruits et légumes, où la présence d’antioxydants tels la vitamine C et les polyphénols inhibent la formation de composés N-nitrosés.

Jusqu’à il y a une vingtaine d’années, on considérait les nitrates et nitrites présents dans le corps humain comme les produits finaux et inertes du métabolisme de l’oxyde nitrique (NO), un gaz qui agit comme une molécule de signalisation et qui est impliqué dans la régulation du flux sanguin et plusieurs autres fonctions physiologiques. En présence d’oxygène, l’oxyde nitrique est produit dans les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins par une réaction d’oxydation de l’acide aminé L-arginine en NO et L-citrulline. Plusieurs médicaments utilisés pour traiter les maladies cardiovasculaires augmentent la voie de signalisation du NO, soit en augmentant sa biodisponibilité ou en inhibant sa dégradation. Les plus connus sont les nitrates organiques (par ex. la nitroglycérine), qui agissent en relarguant du NO rapidement, ce qui provoque une dilatation non spécifique des artères et des veines et permet une meilleure circulation sanguine. D’autres agents pharmacologiques sont les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 qui sont utilisés pour traiter l’hypertension pulmonaire et la dysfonction érectile (par ex. le sildénafil, mieux connu sous le nom commercial de Viagra). De plus, les inhibiteurs de l’enzyme HMG réductase (statines) et de l’enzyme de conversion de l’angiotensine augmentent indirectement la biodisponibilité du NO.

On sait depuis 2001 que les nitrites endogènes sont une source alternative importante de NO, particulièrement quand les niveaux d’oxygène sont réduits, comme c’est le cas dans la microcirculation sanguine (voir la figure 1). À ce moment-là, on considérait que l’apport en nitrates et nitrites provenant de l’alimentation n’avait pas d’effet sur les vaisseaux sanguins, puisqu’on ne pensait pas que cet apport puisse augmenter la concentration circulante de nitrites. On sait maintenant que les nitrates alimentaires sont rapidement absorbés dans l’intestin grêle, qu’environ 75 % des nitrates sont excrétés par les reins et que ce qui reste devient hautement concentré dans les glandes salivaires (10 fois la concentration plasmatique). Lorsque les nitrates sont sécrétés dans la salive, ils sont réduits en nitrites par les bactéries commensales puis avalés avec la salive et absorbés dans la circulation au niveau de l’intestin. Les nitrites circulants peuvent être réduits en oxyde nitrique par différentes enzymes (réductases).

Figure 1. Formation et recyclage des nitrates (NO3–), nitrites (NO2–) et de l’oxyde nitrique (NO). Adapté de Woessner et coll., 2017. En présence d’oxygène, l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) catalyse l’oxydation de la L-arginine en NO. Le NO peut également être rapidement oxydé en nitrite et en nitrate. Une source secondaire de NO vasculaire est procurée par l’alimentation. Il a été démontré que la consommation d’aliments riches en nitrate inorganique (légumes verts à feuilles, betterave) augmente la concentration de nitrate plasmatique, qui peut être sécrété dans la salive et réduit en nitrite par les bactéries commensales présentes dans la bouche. Le nitrite peut ensuite être réduit en NO (et d’autres oxydes d’azote biologiquement actifs) par plusieurs mécanismes qui sont accélérés dans des conditions hypoxiques. Par conséquent, bien qu’une partie des nitrates et nitrites circulants soient excrétés par les reins, ils peuvent également être recyclés en NO.

Sources alimentaires de nitrates.Environ 85 % des nitrates (NO3–) alimentaires proviennent des légumes, le reste vient surtout de l’eau potable. Les nitrites (NO2–) alimentaires proviennent surtout des viandes salaisonnées (charcuteries). Les légumes peuvent être groupés en 3 catégories selon leur contenu en nitrate (voir Tableau I), les légumes à niveaux élevés en nitrates (>1000 mg/kg) appartiennent aux familles des Brassicacées (roquette), Chénopodiacées (betterave, épinard), Astéracées (laitue) et Apiacées (céleri). La plupart des légumes de consommation courante ont un contenu moyen en nitrates (100-1000 mg/kg), alors que les oignons et tomates contiennent très peu de nitrates (<100 mg/kg). La confection de jus de légumes est une façon pratique et populaire d’augmenter la consommation de légumes et plusieurs jus commerciaux sont en vente sur le marché. Alors que le contenu en nitrite des jus fraîchement préparé à la maison est négligeable, il augmente dramatiquement après deux jours à la température de la pièce, mais demeure bas si le jus est conservé au réfrigérateur, à 4 °C. La conversion des nitrates en nitrites dans les jus faits à la maison est due à la présence d’enzymes (réductases) bactériennes, ce qui est moins problématique dans les jus commerciaux qui sont légèrement pasteurisés.

Tableau I.  Contenu en nitrate dans les légumes et dans l’eau. D’après Lidder et Webb, 2012.*Note : Pour faciliter la sélection des légumes pour composer un régime alimentaire, les auteurs ont proposé d’utiliser des « unités de nitrate » (1 unité= 1 mmol), afin de s’assurer de consommer suffisamment de nitrates pour bénéficier des effets hypotenseurs ou de l’amélioration de la performance durant l’exercice, et aussi afin d’éviter de consommer plus de nitrates que recommandé (4,2 unités pour un adulte de 70 kg).

La dose journalière admissible (DJA) établie par l’Autorité européenne de sécurité des aliments pour les nitrates est 3,7 mg/kg (0,06 mmol/kg), ce qui correspond à environ 260 mg (4,2 mmol) par jour pour un adulte de 70 kg. Cette DJA a été établie en divisant par 100 la dose maximale qui est inoffensive pour des rats et des chiens. Selon des estimations, les Européens consomment 31-185 mg de nitrate par jour et 0-20 mg de nitrite par jour. Sur la base d’une recommandation modérée de consommer 400 g de fruits et légumes variés par jour, l’apport alimentaire en nitrates serait d’environ 157 mg/jour. Plusieurs pays recommandent actuellement un régime alimentaire riche en nitrates pour les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires. Le régime DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension), par exemple, avec son accent sur les fruits et légumes, grains entiers, viandes maigres (volailles, poissons) et noix permet un apport alimentaire intéressant en nitrates. Dans une étude clinique, le régime DASH (enrichi en fruits et légumes) a fait baisser la pression artérielle de sujets hypertendus presque autant qu’une monothérapie avec un médicament antihypertenseur. Il a d’ailleurs été proposé que les effets cardioprotecteurs des fruits et légumes observés dans les études épidémiologiques soient causés par la grande quantité de nitrates présents dans les légumes verts à feuille.

Le choix des fruits et légumes consommés peut avoir un impact important sur la quantité de nitrates alimentaires. Par exemple, il a été estimé qu’un régime DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) qui ne contiendrait que des fruits et légumes dont le contenu en nitrates est peu élevé fournirait 174 mg de nitrate et 0,41 mg de nitrite, alors que la sélection de fruits et légumes riches en nitrate pourrait fournir jusqu’à 1222 mg de nitrate et 0,35 de nitrite. Cette estimation indique que l’apport alimentaire en nitrate peut varier jusqu’à environ 700 %, selon les choix alimentaires. L’excès de consommation de nitrates, très rare, peut causer la méthémoglobinémie, une maladie ou intoxication où la quantité de méthémoglobine (une forme d’hémoglobine qui ne peut fixer l’oxygène) est trop élevée. Les enfants en bas âge (<3 ans) sont beaucoup plus susceptibles que les enfants plus âgés et les adultes à cette maladie parfois appelée syndrome du bébé bleu. Cette intoxication est rare chez les adultes, car le régime alimentaire ne peut contenir du nitrate en quantité suffisamment élevée pour causer cette maladie. Par contre, 200 g d’épinards à forte teneur en nitrates/jour pourraient rendre malade de très jeunes enfants. L’American Academy of Pediatrics recommande de ne pas donner aux enfants de la nourriture (purées) contenant des légumes (par ex. épinard, betterave, haricot vert, carotte) avant l’âge de trois mois.

Une étude prospective publiée en 2018 a mis en évidence une association entre la concentration de nitrate dans l’urine et la prévalence de maladies cardiovasculaires et le risque de mortalité. Une concentration urinaire de nitrate 10 fois plus élevée était associée à une baisse de 33 % du risque d’être hypertendu et à une baisse de 39 % du risque de subir un AVC. Cependant, il n’y avait pas d’association entre la concentration urinaire de nitrate et l’infarctus du myocarde. De plus, une concentration urinaire de nitrate 10 fois plus élevée a été associée à un risque réduit de mortalité de toute cause (–37 %) et de mortalité d’origine cardiovasculaire (–56 %). Malgré les craintes que le nitrate puisse être transformé en nitrite et en N-nitrosamines et devenir cancérogène, le nitrate dans l’urine n’a pas été associé avec la prévalence du cancer ou la mortalité due au cancer. Des études à venir devraient évaluer si la supplémentation en nitrate peut prévenir ou réduire la prévalence de maladies cardiovasculaires et la mort prématurée.

Effet des nitrates sur la pression artérielleUne étude publiée en 2008 (randomisée, avec placebo et permutation des groupes) a évalué les effets d’un régime alimentaire enrichi en nitrate sur la pression artérielle de volontaires en bonne santé, non-fumeurs et physiquement actifs. Le régime enrichi en nitrates a causé une diminution significative de la pression artérielle moyenne (3,2 mm Hg) et de la pression diastolique (3,7 mm Hg), en comparaison avec un régime contenant peu de nitrates. Dans cette étude, la quantité de nitrates prise quotidiennement sous forme de supplément correspondait à celle contenue normalement dans 150-250 g de légumes riches en nitrates tels les épinards, betterave et laitue. Les auteurs soulignent que la diminution de pression artérielle qu’ils ont observée dans leur étude est similaire à celle qui a été observée dans l’étude DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) dans le groupe en bonne santé qui avait un régime alimentaire riche en fruits et légumes, en comparaison avec le groupe qui avait consommé peu de fruits et légumes. Dans une autre étude, l’ingestion de 500 ml de jus de betterave a causé une diminution encore plus importante de la pression artérielle systolique (~10,4 mm Hg) et diastolique (~8 mm Hg), en comparaison avec le groupe qui a ingéré le placebo (500 ml d’eau, étude avec permutation croisée des groupes). Cet effet était corrélé temporellement avec l’augmentation transitoire de la concentration plasmatique de nitrites. L’interruption du cycle entérosalivaire de conversion des nitrates en nitrites (en demandant aux volontaires de cracher toute leur salive pendant 3 h après avoir ingéré le jus de betterave) a complètement bloqué l’augmentation de la concentration plasmatique de nitrites et la baisse de pression artérielle. Ce dernier résultat confirme que la baisse de pression artérielle causée par l’ingestion du jus de betterave est attribuable à l’activité des nitrites convertis à partir des nitrates provenant du jus de betterave.

Hypertension, diabète de type 2, hypercholestérolémie, obésité.Si les effets des nitrates sur la baisse tension artérielle chez des sujets en santé ont été rapportés de façon consistante dans plusieurs études, ce n’est pas toujours le cas des études sur des sujets qui sont atteints d’une maladie chronique. Dans une étude britannique auprès de 68 sujets hypertendus, ceux qui ont bu quotidiennement 250 ml de jus de betterave pendant un mois avaient une pression artérielle plus basse de 8 mm Hg, comparé à ceux qui avaient ingéré du jus de betterave déplété en nitrates (placebo). Dans une étude similaire, également auprès de sujets hypertendus, aucune diminution de la pression artérielle n’a été observée, même si l’ingestion de jus de betterave avait fait augmenter considérablement la concentration plasmatique de nitrites. Une autre étude, auprès de diabétiques, ne rapporte pas d’effet des nitrites alimentaires (jus de betterave) sur la pression artérielle, la fonction endothéliale et la sensibilité à l’insuline. Par ailleurs, la supplémentation de l’alimentation avec du jus de betterave a diminué significativement la pression artérielle systolique de participants en surpoids ou obèses âgés de 55 à 70 ans, en comparaison à une supplémentation avec du jus de cassis qui contenait très peu de nitrates. Enfin, une étude auprès de 69 participants atteints d’hypercholestérolémie indique que l’apport de nitrates alimentaires a amélioré leur fonction vasculaire, par comparaison avec le groupe qui a reçu le placebo. On ne connaît pas la cause de la variabilité des résultats obtenus dans les études cliniques. Parmi les facteurs qui ont été suggérés, il y a la durée du traitement, la prise en charge de la pression par des médicaments, les techniques utilisées pour mesurer la pression artérielle, et des différences entre les cohortes (par ex. âge, IMC, atténuation de la réponse au NO dans certaines maladies).

Insuffisance cardiaqueUne étude récente (randomisée, avec placebo et permutation des groupes) indique que la supplémentation en nitrates de provenance alimentaire (jus de betterave) augmente la performance durant l’exercice chez des personnes atteintes d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite. Voici un résumé de l’étude et de ces principaux résultats. Après l’ingestion de 140 ml d’un jus concentré de betterave, la concentration plasmatique en nitrate et nitrite des sujets a augmenté en moyenne de 15 fois (1469 %) et 2 fois (105 %), respectivement, et la concentration de l’oxyde nitrique (un gaz) dans l’haleine de 60 %. Cet effet n’a pas été observé avec le placebo, un jus de betterave dont on avait préalablement enlevé les nitrates et qui ne pouvait être distingué du jus de betterave original (emballage, couleur, texture, goût et odeur) par les sujets de l’étude. Deux heures après avoir ingéré le jus de betterave, les sujets ont fait des exercices sur un vélo fixe ergométrique en position semi-allongée, à différentes intensités durant quelques minutes. Les échanges gazeux respiratoires ont été mesurés en continu, et le rythme cardiaque, la pression artérielle et la fatigue perçue ont été évalués durant les 30 dernières secondes de chaque étape. L’ingestion de nitrates n’a pas eu d’effet sur la réponse ventilatoire, non plus que sur l’efficacité à faire l’exercice, le rythme cardiaque et la pression artérielle. Cependant, comparés au groupe placebo, les sujets qui avaient ingéré le jus de betterave ont été capables d’atteindre une pointe de consommation d’oxygène (VO2peak) plus élevée de 8 % et ils ont augmenté leur temps d’effort jusqu’à épuisement de 7 % en moyenne. Ces données suggèrent que l’apport en nitrates dans le régime alimentaire pourrait être un complément valable pour le traitement de l’intolérance à l’exercice parmi les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite.

Les nitrates et la performance athlétiqueIl y a eu plusieurs études sur l’effet d’une supplémentation en nitrates sur la performance des athlètes amateurs et compétitifs. Dans une étude, 10 jeunes hommes ont ingéré du jus concentré de betterave ou un placebo, et après 2,5 heures (pour coïncider avec la concentration maximale de nitrites circulants), fait de l’exercice physique d’intensité moyenne à élevée. En comparaison avec le placebo, l’ingestion de 70 ml de jus de betterave n’a pas eu d’effet sur les performances athlétiques, mais l’ingestion de 140 ml ou 280 ml de jus a réduit la consommation d’oxygène durant un exercice modéré de 1,7 % et 3,0 % et augmenté le temps moyen d’exercice jusqu’à épuisement (à intensité très élevée) de 8 min 18 s à 9 min 30 s (14 %) et de 8 min 13 s à 9 min 12 s (12 %), respectivement. Une telle augmentation (12-14 %) peut sembler énorme, mais elle se traduira en fait à environ 1 à 2 % de réduction du temps pour compléter une course, par exemple. Dans un sport d’élite, une différence de 1 % est très significative, réduisant le temps pour courir une distance de 1500 mètres d’environ 2 secondes et celui pour une distance de 3000 mètres d’environ 4-5 secondes, par exemple. D’autres études ont montré une réduction de la consommation d’oxygène (pour un même effort) et l’amélioration de la performance pour la marche, la course, l’aviron, le cyclisme, par la supplémentation en nitrates (jus de betterave ou NaNO3–). Une méta-analyse de 17 de ces études montre que les nitrates donnent un léger bénéfice sur la performance pour les épreuves jusqu’à épuisement, et un faible effet favorable, mais non significatif statistiquement, sur la performance lors de courses contre la montre. Une autre méta-analyse publiée en 2016, incluant 26 études randomisées et contrôlées par placebo, indique que la supplémentation en nitrates diminue significativement la consommation d’oxygène pour un effort donné durant un exercice d’intensité moyenne ou intense chez des personnes en santé, mais pas chez les personnes atteintes d’une maladie chronique.

Les jus de betteraves et autres suppléments à haute teneur en nitrates ne sont évidemment pas une panacée. Il vaut mieux avoir une approche globale pour demeurer en santé, c’est-à-dire faire de l’exercice quotidiennement et adopter un régime alimentaire sain (méditerranéen par exemple) et manger chaque jour plusieurs portions de fruits et légumes, incluant des légumes verts riches en nitrates, fibres, minéraux et vitamines.

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